Seu guia de fornecedores para área magistral

Segundo dados publicados em 2018 em uma revisão da revista Nature Review Endocrinology., a prevalência de hipotiroidismo no mundo varia de 0,25% a 4,2%, estimando-se que no Brasil esse índice seja em média 1,6% em indivíduos brancos, 0,59% em negros e 1,27% de ascendência mista. Na rotina magistral percebe-se um crescente número de prescrições médicas solicitando o uso de hormônios tireoidianos – triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) – geralmente para tratamento dos casos de hipotireoidismo, bócio e pacientes submetidos a retirada cirúrgica da tireóide. Essas solicitações muitas vezes fogem das tradicionais cápsulas, sendo solicitadas em formas farmacêuticas como soluções e até mesmo via tópica. Pesquisamos em publicações científicas o comportamento dos hormônios tiroidianos no intuito de avaliar sua estabilidade e absorção em diferentes formas farmacêuticas. Confira!¹

Formação endógena de T3/T4

A glândula tireóide é responsável pela síntese, armazenamento e liberação de hormônios metabólicos, T4 e T3. Esses hormônios são cruciais na regulação de muitos processos metabólicos e são vitais para o crescimento e desenvolvimento normais estando envolvidos em efeitos calorigênicos, cardiovasculares e metabólicos. Em situação normal, a liberação desses hormônios são reguladas pelo eixo hipotálamo hipófise tireóide (HPT). Quando ocorre baixos níveis de T3/T4 iniciam a liberação do hormônio liberador de tireotrofina (TRH) do hipotálamo e hormônios estimulantes da tireoide (TSH) da hipófise. Na interação com seu receptor específico, o TSH estimula as células foliculares da tireoide a sintetizar T4 e T3 e liberá-las na corrente sanguínea. Quando os níveis circulantes de T4 e T3 aumentam, eles inibem a liberação de TRH e TSH (ou seja, mecanismo de feedback negativo) diminuindo assim sua própria produção.²

O hormônio produzido em maior quantidade pela glândula tireóde é o T4, com uma produção diária de aproximadamente 70-90 mcg de T4 e 15-30 mcg de T3 .A quantidade do hormônio T3 formada pela glândula tireoide é insuficiente para as necessidades diárias dos órgãos do corpo. Portanto, aproximadamente 80% do T3 requerido pelo corpo vem da conversão periférica de T4 em T3. Embora tanto o T4 quanto o T3 sejam ativos, o T3 é mais ativo, pois os receptores da tireoide dentro do núcleo celular têm uma afinidade 10 vezes maior para o T3.²

Absorção via oral do T4

A tiroxina é principalmente absorvida no intestino delgado, mais especificamente pelo duodeno, jejuno e íleo. Muito pouco é absorvido no estômago. A concentração máxima de T4 no plasma é atingida em até 5 horas para indivíduos com hipotireoidismo. Sua biodisponibilidade é de 60-80% em pacientes eutiroidianos podendo ser ligeiramente maior em pacientes com hipotireoidismo. O T4 mantem-se circulante na corrente sanguínea por muito mais tempo que o T3. Enquanto o T4 possui um t1/2 de 7,5 dias o T3 apresenta valores próximo de 1 a 2 dias. Aproximadamente 20 a 40% da tiroxina é eliminada nas fezes^2,3

Interferências na absorção via oral

Diversos fatores afetam consideravelmente a absorção do T4. Devido sua maior absorção ser no intestino delgado, pacientes com intestino menor (ressecção intestinal) têm absorção reduzida e requerem doses mais altas de tiroxina. A absorção também pode ser prejudicada na presença de alimentos e em casos de patologia ou uso de medicamentos no qual a função da secreção ácida no estômogo esteja comprometida.^2,10

T3/T4 em cápsulas

O T4 tem um perfil de estabilidade complexo sendo sensível à luz, temperatura, umidade, pH e oxidação. Manter a estabilidade de comprimidos/cápsulas de T4 garantindo que o fármaco mantenha a eficácia dentro do prazo de validade requer alguns cuidados e escolhas na hora de manipular. Foi verificado através de ensaios realizados por pesquisadores americanos que comprimidos de T4 produzidos com excipientes na proporção de cerca 90% de fosfato de cálcio dibásico e 10% de modificador báscio de pH como carbonato, bicarbonato ou óxido de magnésio, foi capaz de manter a estabilidade da formulação por até 6 meses a 40ºC e 75% UR.⁹

T3/T4 em solução oral

Não há muitos estudos que sugiram a preparação de T3 na forma de solução possivelmente devido ao seu tempo menor em que permanece na corrente sanguínea quando comparado ao T4. Assim, sua indicação na maioria das vezes é que sua absorção seja feita de forma mais lenta (ex. cápsula e excipiente de liberação lenta) no intuito de permanecer mais tempo no organismo e ser liberado gradativamente. Por outro lado, há diversos artigos que citam o uso do T4 na forma de solução e comparam-no com a forma farmacêutica de cápsula e comprimidos.

O T4 é um fármaco pouco solúvel em água 0.105 mg/mL, apresentando melhor estabilidade e maior solubilidade em pH alcalino (sugere-se pH 8,5 para soluções). Deve-se também evitar aquecimento visto que temperaturas acima de 50ºC já gera produtos de degradação. Quanto a validade, uma análise de um xarope de T4 feita a partir de comprimidos comerciais mostrou uma estabilidade da fórmula de aproximadamente 15 dias a 25 ° C e 47 dias a 5 ° C.^4,5,6,9

Um estudo realizado na Alemanha teve como objetivo avaliar a bioequivalência de comprimidos de T4 de duas marcas comerciais com uma solução de T4 30 μg / ml. Os 35 participantes foram separados em 3 grupos e amostras de sangue foram avaliadas antes e após administração de 600 μg de cada amostra de T4 (3 comprimidos 200 μg ou 20 mL da solução 30 μg / ml. Os resultados mostraram que não houve diferenças significativas na questão de absorção entre os pacientes que receberam comprimidos com aqueles que receberam a solução. Resultados semelhantes também foram observados avaliando os níveis de T3 dos pacientes conforme mostra os gráficos abaixo.³

T3/T4 via tópica

Diversos pesquisadores tem demonstrado um potencial terapêutico para os hormônio tireoidianos por via tópica. Enquanto o T3 mostra-se eficaz para aceleração da cicatricação de feridas e aumento do crescimento de pelos, o T4 tem sido usada para tratar xerose (pele áspera e seca). Esse efeito se dá pela presença de receptores de hormônio tireoidianos na pele que ao ser ligados pelo T3/T4 são capazes de regular a proliferação, diferenciação e homeostase da célula epidérmica. ^7,8

“O conteúdo elaborado pela Magistral guide é fundamentado em publicações científicas e experiência dos escritores com a farmácia de manipulação, servindo como fonte de conhecimento e atualização na área. A Magistral guide não se responsabiliza pelos resultados da aplicação dos conteúdos fornecidos na prática magistral”

Bibliografia consultada:

1- Taylor PN, et al. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY, 2018

2- Colucci P, et al. A Review of the Pharmacokinetics of Levothyroxine for the Treatment of Hypothyroidism. EUROPEAN ENDOCRINOLOGY, 2013

3- Koytchev R; Lauschner R. Bioequivalence Study of Levothyroxine Tablets Compared to Reference Tablets and an Oral Solution. Arzneim.-Forsch./Drug Res, 2004.

4- Won CM. Kinetics of degradation of levothyroxine in aqueous solution and in solid state. Pharmaceutical research, 1992.

5- Pubchem . https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/L-thyroxine#section=Stability-Shelf-Life

6- Alexander KS1, Kothapalli MR, Dollimor D. Stability of an extemporaneously formulated levothyroxine sodium syrup compounded from commercial tablets. Int J Pharm Compd., 1997

7- Safer JD . Thyroid Hormone and Wound Healing. J Thyroid Res, 2013

8- Antonini D; et al. An Intimate Relationship between Thyroid Hormone and Skin: Regulation of Gene Expression. Front Endocrinol (Lausanne), 2013

9- Patel H, et al. The effect of excipients on the stability of levothyroxine sodium pentahydrate tablets. International Journal of Pharmaceutics, 2003.

10- Formenti AM, et al. Liquid levothyroxine and its potential use,  Hormones, 2015