A imunoterapia revolucionou o tratamento de diversos tipos de câncer ao utilizar o próprio sistema imunológico do paciente para reconhecer e combater as células tumorais. Entre as estratégias mais importantes estão os inibidores de checkpoint imunológico (ICI), medicamentos capazes de bloquear mecanismos utilizados pelo tumor para escapar da resposta imune.
Apesar dos avanços, a resposta aos ICI é bastante variável. Enquanto alguns pacientes apresentam redução significativa ou até desaparecimento do tumor, outros apresentam pouca ou nenhuma resposta ao tratamento.
Essa diferença tem levado os pesquisadores a investigar fatores capazes de influenciar a atividade do sistema imunológico. Entre eles, o microbioma intestinal vem ganhando destaque.
Um estudo envolvendo pesquisadores da Universidade de Pittsburgh trouxe uma hipótese particularmente interessante: determinadas bactérias podem influenciar a resposta à imunoterapia não apenas por alterações na microbiota intestinal, mas também pela produção de metabólitos capazes de modificar a atividade das células imunológicas dentro do próprio microambiente tumoral.
O microbioma pode influenciar a resposta à imunoterapia?
O intestino abriga uma enorme diversidade de microrganismos que participam de processos metabólicos e imunológicos. Algumas bactérias são capazes de produzir moléculas bioativas a partir de componentes da alimentação, incluindo metabólitos derivados do triptofano.
Esses compostos podem atuar sobre células do sistema imunológico e, potencialmente, modificar a maneira como o organismo responde ao câncer e aos tratamentos imunoterápicos.
Essa relação é particularmente relevante no contexto dos inibidores de checkpoint imunológico, que dependem de uma resposta imune suficientemente ativa para exercer seus efeitos.
O estudo avaliou justamente se determinadas bactérias poderiam favorecer essa resposta no melanoma.
Como o estudo foi realizado?
Na primeira etapa, os pesquisadores utilizaram camundongos com melanoma e administraram oralmente quatro espécies bacterianas:
- Bifidobacterium longum;
- Lactobacillus reuteri;
- Lactobacillus johnsonii;
- Escherichia coli.
Os animais receberam as bactérias diariamente e foram acompanhados quanto à evolução do tumor e à sobrevida.
Os resultados mostraram que três delas — B. longum, E. coli e L. reuteri — foram capazes de retardar o crescimento do melanoma e aumentar a sobrevida dos animais.
Entretanto, os efeitos não foram equivalentes entre as espécies.
O Lactobacillus reuteri apresentou o efeito mais expressivo na supressão do crescimento tumoral, enquanto L. johnsonii não apresentou o mesmo benefício observado com as demais bactérias.
Esse resultado é importante porque demonstra que não é adequado considerar que qualquer probiótico terá necessariamente o mesmo efeito sobre a resposta antitumoral. A espécie bacteriana e suas características metabólicas parecem ser determinantes.
O que aconteceu nos pacientes com melanoma?
Na segunda etapa, os pesquisadores procuraram verificar se os achados observados no modelo animal apresentavam alguma correspondência em seres humanos.
Para isso, foram avaliados pacientes com melanoma avançado submetidos à terapia com inibidores de checkpoint imunológico, comparando indivíduos que apresentaram resposta positiva ao tratamento com aqueles que não responderam.
Um dos achados que chamou a atenção foi a diferença nos níveis de indol-3-aldeído (I3A).
Os pacientes que responderam à terapia apresentavam níveis mais elevados desse metabólito em comparação com aqueles que não responderam.
O resultado levantou a possibilidade de que o I3A esteja envolvido na relação entre determinadas bactérias, metabolismo do triptofano e resposta imunológica contra o tumor.
Lactobacillus reuteri, triptofano e indol-3-aldeído
O mecanismo proposto pelo estudo envolve uma sequência biológica bastante interessante.
O Lactobacillus reuteri é capaz de metabolizar o triptofano proveniente da dieta, produzindo entre seus metabólitos o indol-3-aldeído (I3A).
De acordo com os resultados apresentados, a bactéria foi capaz de se translocar, colonizar e persistir no melanoma no modelo experimental.
Nesse ambiente, o I3A parece exercer uma ação imunomoduladora, favorecendo a presença e atividade de células T CD8+ produtoras de interferon-γ (IFN-γ).
As células T CD8+ são componentes fundamentais da resposta imune contra células tumorais. Já o IFN-γ participa de mecanismos importantes da imunidade antitumoral.
A hipótese, portanto, é que a presença de L. reuteri e a produção local de I3A possam contribuir para tornar o microambiente tumoral mais favorável à ação das células imunológicas, reforçando a atividade dos inibidores de checkpoint imunológico.
Uma possível sequência do mecanismo
Triptofano da dieta → Lactobacillus reuteri → produção de I3A → modulação do microambiente tumoral → aumento de células T CD8+ produtoras de IFN-γ → potencialização da resposta aos ICI
Essa conexão ajuda a explicar por que a composição e a atividade metabólica do microbioma podem ser relevantes para a resposta à imunoterapia.
O resultado significa que probióticos podem tratar o câncer?
A evidência experimental demonstra um efeito antitumoral de determinadas bactérias em modelos animais, além de uma associação entre níveis de I3A e resposta à imunoterapia em pacientes com melanoma.
Isso, entretanto, não significa que a suplementação com Lactobacillus reuteri seja um tratamento comprovado para melanoma ou que um probiótico possa substituir a imunoterapia convencional.
Além disso, os resultados não permitem concluir que simplesmente consumir mais triptofano ou utilizar um produto contendo L. reuteri produzirá o mesmo efeito observado experimentalmente.
A resposta pode depender de fatores como cepa bacteriana, capacidade de colonização, metabolismo do triptofano, composição individual da microbiota, características do tumor e tratamento imunoterápico utilizado.
Por que esse estudo é relevante?
O trabalho amplia a compreensão sobre a interação entre microbiota, metabolismo e imunidade antitumoral.
Em vez de considerar as bactérias intestinais apenas como componentes da microbiota, os resultados reforçam a possibilidade de que determinados microrganismos funcionem como verdadeiros produtores de moléculas bioativas capazes de interferir na resposta imunológica.
O achado envolvendo o I3A é especialmente interessante porque sugere que parte dessa comunicação pode ocorrer por meio de metabólitos derivados do triptofano.
Isso abre espaço para futuras pesquisas envolvendo intervenções direcionadas ao microbioma e ao metabolismo microbiano, potencialmente buscando melhorar a resposta de determinados pacientes à imunoterapia.
Limitações e o que ainda precisa ser esclarecido
Apesar dos resultados promissores, algumas questões permanecem em aberto.
Primeiramente, os efeitos antitumorais mais diretamente demonstrados no estudo foram observados em modelo animal. Resultados obtidos em camundongos não podem ser automaticamente extrapolados para seres humanos.
Nos pacientes, a presença de níveis mais elevados de I3A entre os respondedores à imunoterapia demonstra uma associação, mas não prova que o metabólito seja o responsável pela resposta ao tratamento.
Também é necessário determinar se a administração de uma determinada cepa de L. reuteri em humanos é capaz de reproduzir a colonização tumoral e a produção local de I3A observadas experimentalmente.
Portanto, ainda são necessários estudos clínicos controlados para avaliar se estratégias direcionadas ao microbioma realmente conseguem aumentar a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico em pacientes com câncer.
Conclusão do estudo
O estudo identificou uma possível conexão entre o Lactobacillus reuteri, o metabolismo do triptofano e a resposta imunológica contra o melanoma.
Nos modelos experimentais, L. reuteri apresentou atividade antitumoral e foi capaz de colonizar o tumor, enquanto seu metabólito indol-3-aldeído (I3A) esteve associado à promoção de células T CD8+ produtoras de IFN-γ.
Nos pacientes avaliados, níveis mais elevados de I3A foram observados entre aqueles que responderam aos inibidores de checkpoint imunológico.
Em conjunto, os resultados sugerem que metabólitos produzidos por determinadas bactérias podem participar da modulação da resposta à imunoterapia, embora ainda não seja possível considerar a suplementação probiótica uma estratégia terapêutica estabelecida contra o câncer.
Relevância para a prática magistral
Para a farmácia magistral, o estudo é relevante principalmente como exemplo de uma área emergente: a modulação direcionada do microbioma e de seus metabólitos.
O trabalho reforça que, quando se fala em probióticos, não basta considerar apenas o gênero ou a espécie. A cepa, suas propriedades metabólicas e o contexto clínico do paciente são fundamentais.
Também evidencia a necessidade de diferenciar uma formulação probiótica convencional de uma intervenção experimental desenvolvida especificamente para modificar determinado eixo metabólico e imunológico.
O futuro dessa área poderá envolver intervenções cada vez mais personalizadas, utilizando a composição do microbioma, os metabólitos produzidos pelas bactérias e características individuais do paciente para identificar estratégias capazes de favorecer determinadas respostas terapêuticas.
Bibliografia consultada:
Bender MJ; et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell, 2023.