O sildenafil, conhecido comercialmente como Viagra® (disfunção erétil) e Revatio® (hipertensão arterial pulmonar), pode futuramente ganhar uma nova indicação terapêutica. Um estudo conduzido por pesquisadores da Cleveland Clinic e publicado na renomada revista Nature Aging identificou uma forte associação entre o uso do medicamento e uma menor incidência da doença de Alzheimer.
A pesquisa analisou dados de mais de 7 milhões de pacientes e observou que indivíduos usuários de sildenafil apresentaram 69% menos risco de desenvolver doença de Alzheimer durante aproximadamente seis anos de acompanhamento. Embora os resultados sejam bastante promissores, os autores ressaltam que ainda são necessários ensaios clínicos para confirmar essa relação de causa e efeito.
O que motivou o estudo?
A doença de Alzheimer é caracterizada principalmente pelo acúmulo de duas proteínas no cérebro:
- β-amiloide, responsável pela formação das placas amiloides;
- Tau hiperfosforilada, responsável pela formação dos emaranhados neurofibrilares.
Embora diversos medicamentos tenham sido desenvolvidos para atuar especificamente contra uma dessas proteínas, até o momento nenhum tratamento baseado exclusivamente em alvos antiamiloide ou anti-Tau demonstrou sucesso clínico suficiente para modificar de forma consistente a evolução da doença.
Pesquisas recentes sugerem que a interação entre as proteínas β-amiloide e Tau exerce um papel mais importante na progressão da doença do que cada uma isoladamente.
Com base nessa hipótese, os pesquisadores buscaram identificar medicamentos já aprovados pela FDA capazes de atuar simultaneamente em vias moleculares relacionadas aos dois mecanismos.
Como o estudo foi realizado?
Inicialmente, os pesquisadores utilizaram uma plataforma de inteligência computacional para integrar informações genéticas, moleculares e farmacológicas.
Foram analisados mais de 1.600 medicamentos aprovados pela FDA, buscando aqueles com maior potencial para interferir nas redes moleculares envolvidas na doença de Alzheimer.
Após essa etapa, foi realizada uma análise de um banco de dados contendo mais de 7 milhões de pacientes norte-americanos, comparando usuários e não usuários de sildenafil.
Principais resultados
Os usuários de sildenafil apresentaram:
- 69% menor risco de desenvolver doença de Alzheimer após aproximadamente seis anos de acompanhamento.
Quando comparado a outros medicamentos frequentemente utilizados por pacientes idosos, o sildenafil também apresentou resultados bastante favoráveis:
- 55% menor risco em comparação ao losartana;
- 63% menor risco em comparação à metformina;
- 65% menor risco em comparação ao diltiazem;
- 64% menor risco em comparação à glimepirida.
Outro achado importante foi que essa associação permaneceu presente tanto em indivíduos saudáveis quanto naqueles que apresentavam fatores de risco importantes para Alzheimer, como:
- doença arterial coronariana;
- hipertensão arterial;
- diabetes mellitus tipo 2.
O que aconteceu nas células cerebrais?
Para compreender melhor o possível mecanismo de ação do sildenafil, os pesquisadores utilizaram células-tronco derivadas de pacientes com doença de Alzheimer e desenvolveram um modelo experimental de neurônios humanos.
Os resultados mostraram que o sildenafil foi capaz de:
- estimular o crescimento neuronal;
- reduzir a hiperfosforilação da proteína Tau;
- favorecer mecanismos relacionados à sobrevivência das células nervosas.
Esses achados fornecem uma possível explicação biológica para a associação observada na análise epidemiológica.
O sildenafil já pode ser utilizado para Alzheimer?
Ainda não.
Apesar dos resultados extremamente animadores, trata-se de um estudo observacional associado a experimentos laboratoriais.
Esse tipo de pesquisa demonstra associação, mas não comprova que o medicamento seja realmente responsável pela redução do risco da doença.
Os próprios autores destacam que o próximo passo será a realização de ensaios clínicos randomizados de fase II, que poderão confirmar se o sildenafil realmente é eficaz para prevenir ou tratar a doença de Alzheimer.
Conclusão
A análise de mais de 7 milhões de pacientes identificou uma associação consistente entre o uso de sildenafil e uma redução expressiva na incidência da doença de Alzheimer. Além disso, estudos celulares sugerem que o medicamento pode reduzir alterações relacionadas à proteína Tau e favorecer a sobrevivência neuronal. Embora esses resultados representem um importante avanço na busca por novas terapias para doenças neurodegenerativas, ainda são necessários estudos clínicos para confirmar sua eficácia e segurança nessa nova indicação.
Relevância para a prática magistral
O estudo ilustra o crescente interesse pelo reposicionamento de fármacos, estratégia que busca identificar novas aplicações terapêuticas para medicamentos já consagrados na prática clínica. Caso os benefícios sejam confirmados em ensaios clínicos, o sildenafil poderá representar uma nova abordagem para pacientes com doença de Alzheimer, reduzindo tempo e custos no desenvolvimento de novos medicamentos.
Bibliografia consultada:
Fang J; et al. Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease. Nature Aging , 2021.